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| 大黄素调控p53/GPX4通路对中性粒细胞外诱捕网形成和糖尿病肾病的影响 |
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| 投稿时间：2024-06-24 |
| DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2025.01.001 |
| 中文关键词: 大黄素 中性粒细胞外诱捕网 糖尿病肾病 肿瘤蛋白p53 谷胱甘肽过氧化酶4 |
| 英文关键词: |
| 基金项目:河南省高等学校重点科研项目（编号：18A360020） |
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| 中文摘要: |
| 目的 探讨大黄素调控肿瘤蛋白p53/谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）对糖尿病肾病（DN）的影响。方法 使用高糖（HG，30 mM）处理人肾小球内皮细胞（hrGECs）在体外构建DN肾损伤模型，并使用不同浓度大黄素处理hrGECs。CCK8检测细胞活力，TUNEL检测细胞凋亡，试剂盒检测氧化应激标记物-超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的表达，酶联免疫吸附法（ELISA）检测炎症因子白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平。Western blot检测中性粒细胞外诱捕网（NETs）标记物瓜氨酸组蛋白-3（H3Cit）和髓过氧化物酶（MPO）的表达。网络药理学分析大黄素的靶点并进行KEGG通路富集分析和蛋白相互作用分析。使用蛋白酶体抑制（MG132）处理hrGECs，Western blot检测p53/GPX4的表达。构建p53过表达模型，验证大黄素在DN中作用的机制。链脲佐菌素（STZ）诱导DN大鼠模型，使用大黄素治疗。测量空腹血糖、24小时尿蛋白，血尿素氮（SUN）和血肌酐（Scr）水平。苏木伊红（HE）染色观察肾组织病理学改变，Masson染色检测肾纤维化程度；Western blot检测H3Cit、MPO、p53、GPX4的蛋白表达。结果 与NG组相比，HG组hrGECs细胞活力减低，细胞凋亡增多，SOD水平下调，MDA、IL-6、IL-1β、TNF-α、H3Cit、MPO的表达水平下调（P均＜0.05）；与HG组相比，大黄素处理增强hrGECs细胞活力，减少细胞凋亡，上调SOD的表达并抑制MDA、IL-6、IL-1β、TNF-α、H3Cit、MPO的表达，并且呈剂量依赖性（P均<0.05）。网络药理学分析p53是大黄素治疗DN的核心靶点。进一步研究显示，大黄素能够抑制p53表达并且上调GPX4的表达。过表达p53减弱大黄素在DN中的治疗作用，抑制细胞活力，促进凋亡，加剧氧化应激和炎症反应，促进NETs的形成（P均＜0.05）。动物实验结果显示，大黄素治疗能够降低DN大鼠空腹血糖，改善大鼠肾功能，肾组织病理学改变和纤维化，抑制DN大鼠肾组织中IL-6、IL-1β、TNF-α、H3Cit、MPO、p53的高表达，促进GPX4蛋白表达（P均＜0.05）。结论 大黄素通过调控p53/GPX4的表达改善DN肾损伤。 |
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